自2013年11月在《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》發(fā)表“仿制藥研發(fā)中有關(guān)物質(zhì)研究思路之我見”后,收到大量同仁來電來函交流。積累一年多心得,撰寫此續(xù)篇,希冀能將某些觀點闡述得更為清楚明了,進而為我國仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究思路與控制策略提供一種更為客觀理性的認知,為科學厘清雜質(zhì)對于藥物臨床使用的價值與意義呈上綿薄之力,為正確認清本行業(yè)高科技的核心與實質(zhì)獻計獻策,為將我們的有限資源用到研發(fā)關(guān)鍵之處指明方向。
1. 從宏觀上解讀雜質(zhì)
1.1. 雜質(zhì)與藥物不良反應的關(guān)系
……
1.2. 雜質(zhì)與藥物質(zhì)量控制的關(guān)系
……
1.3. 發(fā)達國家向非發(fā)達國家施放的“煙霧彈”
國內(nèi)對雜質(zhì)研究之所以“著力猛攻、一網(wǎng)打盡”,還與盲目迷信國外文獻資料有關(guān)。由于制藥行業(yè)的利潤實在太過豐厚,所以吾等千萬不要幼稚地以為“老外們會很傻/很天真地和盤托出”,相反原研企業(yè)會千方百計地在仿制藥研發(fā)與申報的征途中設(shè)置一些障礙或施放一些“煙霧彈”來迷惑我們……。舉例如下:
1.3.1. 第一枚煙霧彈 —— 雜質(zhì)
秉承制劑質(zhì)量標準僅關(guān)注降解雜質(zhì)的原則,在前些年的國外藥典和進口質(zhì)量標準中很多制劑品種無有關(guān)物質(zhì)檢查項,這是科學合理的:經(jīng)研究當“原料藥制成0天制劑”和“0天制劑在加速試驗6個月/長期試驗6個月/貨架期內(nèi)”,這兩個環(huán)節(jié)中雜質(zhì)均無變化(不是沒有、是無變化),便可在制劑質(zhì)量標準中無需制訂有關(guān)物質(zhì)檢查項,從而實現(xiàn)發(fā)達國家早在多年前就開始提倡和踐行的“綠色檢驗”理念——為減少環(huán)境污染與試劑排放,檢驗工作應盡可能做到事半功倍、一針見血。
但近些年,這些標準中卻開始制訂并收載大量雜質(zhì),且有愈演愈烈之態(tài)勢,乍看起來甚是“高標準。嚴要求”,但本人認為這是在施放“煙霧彈”、目的是引仿制者誤入歧途。解讀如下案例:
某一普通口服片劑進口質(zhì)量標準(規(guī)格為1.0mg~0.125mg)中收載了12個已知雜質(zhì),并采用了極為復雜的色譜系統(tǒng)進行測定,還引入校正因子逐一準確計算,并制定了每一雜質(zhì)限度。秉承上述原則,該藥物是不可能在效期內(nèi)有12個降解雜質(zhì)產(chǎn)生的。果然,經(jīng)對數(shù)批貨架期內(nèi)原研制劑樣品予以檢測或取1批樣品進行加速試驗6個月測試,絕大部分都是未檢出(報告限以下)、僅有1~2個雜質(zhì)在報告限以上、鑒定限以下,根本無需研究??闪钊诉z憾的是:國內(nèi)眾多同仁將進口質(zhì)量標準/國外藥典奉為“圭臬”、當作“圣旨”,花費大量金錢與資源去設(shè)法獲得那12個雜質(zhì),最終經(jīng)研究,在仿制原料藥和仿制制劑中均是未檢出,因我國合成能力極強,完全有能力將原料藥中雜質(zhì)全部去除;再加上主成分的自身穩(wěn)定性很好、制成制劑后雜質(zhì)也不會有變化。
針對該品種,本人推薦研發(fā)思路如下:直接采用既有質(zhì)量標準中的色譜條件、無需驗證,第一步/測定三批原研制劑樣品,并經(jīng)對雜質(zhì)譜剖析、無含量不斷增加雜質(zhì);第二步/測定三批規(guī)模化生產(chǎn)的仿制原料藥與仿制制劑樣品,無制劑鑒定限以上雜質(zhì),且無含量不斷增加雜質(zhì);第三步/根據(jù)以上研究結(jié)果,最終在制劑的質(zhì)量標準中無需制訂有關(guān)物質(zhì)檢查項,原料藥質(zhì)量標準也僅是粗略地制訂單雜和總雜即可,根本無需制訂那么多雜質(zhì)。甚至采取更為大膽的作法——由于主成分規(guī)格很小,且口服,每日最多3片,故雜質(zhì)與殘留溶劑均無需研究,只需在申報材料中闡明:經(jīng)推算這些物質(zhì)的每日最高攝入量均小于每日臨床安全攝入限度即可,從而做到專業(yè)的最高境界——有所為有所不為。
還有一進口外用涂抹皮膚的乳膏劑質(zhì)量標準,主成分規(guī)格依然很小、卻制訂了8個已知雜質(zhì)。本人認為這些均是原研企業(yè)對仿制者施放的煙霧彈,目的就是阻礙仿制進程、迷惑研發(fā)方向的表現(xiàn)。
至于如何看待國外藥典原料藥項下羅列的眾多雜質(zhì),且毫無保留地給出了結(jié)構(gòu)式、花錢還可購買來(價格甚是不菲),那更是仁者見仁、智者見智。但此處筆者想提醒的是:目前全世界絕大多數(shù)原料藥均已由吾等發(fā)展中國家生產(chǎn)后出口至ICH國家(把霧霾和污染留給了我們自己),發(fā)達國家要做的:是將這些“已把雜質(zhì)幾乎摳沒”的原料藥,經(jīng)過特殊的、保密處理后(例如重結(jié)晶后制成目標晶型、粒度分布、顆粒形狀、比表面能、晶格能、固有溶出速率等特性)制成制劑、再銷往全世界獲取高額利潤,當然質(zhì)量絕對毋庸置疑。
1.3.2. 第二枚煙霧彈 —— 溶出度試驗
各劑型均有關(guān)鍵性評價指標,在ICH Q6文件(規(guī)范:新原料藥和新藥制劑的測試方法和認可標準:化學物質(zhì))和世界衛(wèi)生組織藥品標準專家委員會第43次技術(shù)報告一書中均有相關(guān)闡述。
發(fā)達國家針對這些關(guān)鍵性評價指標,要么隱含(僅在嚴格保密的、企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準中才有),要么即便公開、也大多為寬松的試驗參數(shù)與限度范圍。如對于口服固體制劑,最為核心的是溶出度試驗。本人曾接觸過上百個原研制劑多條溶出曲線剖析測定結(jié)果,發(fā)現(xiàn)相當一部分國外藥典和進口質(zhì)量標準中的試驗參數(shù)都極為寬松、不具區(qū)分力(如采用高轉(zhuǎn)速、高濃度表面活性劑、或是高溶解度的溶出介質(zhì))。蓋因該試驗太重要,連發(fā)達國家在制訂ICH Q系列質(zhì)量管理文件時都未有專門的指導原則進行闡述,唯《日本溶出曲線數(shù)據(jù)庫》收載的實驗條件是真實的、最具區(qū)分力的條件。
這里需闡明:日本自上世紀九十年代起就十分重視體外溶出度試驗,因日方很早就意識到生物等效性(BE)試驗由于僅采用年輕男性作為受試者有其局限性(故BE試驗不是“金標準”),在無法采用各種人群大標本試驗的前提下,只能通過對體外溶出度試驗的嚴格要求來促使仿制制劑內(nèi)在品質(zhì)“無限趨近”原研制劑。為此,日本在1997年出版的《仿制藥生物等效性試驗指導原則》中就已有了詳盡的溶出度試驗研究要求,并占據(jù)了一半篇幅。同時,迄今為止日本官方已建立起700多個品種的原研制劑四條溶出曲線數(shù)據(jù)庫,并予以了全面的真實公開,且該項工作還在不斷進行中……。
而歐美的公開資料中則大多宣稱:體內(nèi)生物利用度試驗才具有最終決定性,不太強調(diào)體外溶出度試驗。但通過解讀他們公開文獻中的溶出度試驗參數(shù),發(fā)現(xiàn)多數(shù)不具區(qū)分力、甚至干脆不公開(如英國藥典收載的制劑很少,甚至有些難溶性口服固體制劑竟然沒有溶出度試驗,緩控釋制劑更是一個品種也無釋放度試驗)的作法說明:這是一種韜光養(yǎng)晦、瞞天過海的表現(xiàn)。如我們按此種不具區(qū)分力的實驗條件去研制仿制制劑,則多半會出現(xiàn)“部分仿制藥(主要是那些有制劑難度的品種:難溶性口服固體制劑、腸溶制劑、緩控釋制劑、pH值依賴型制劑、治療窗狹窄藥物制劑等)對于部分患者(尤中老年人)安全無效、吃了白吃”的結(jié)果。不深諳溶出度評價,就不知努力的方向與差距所在,因溶出度試驗才是撬動制劑內(nèi)在品質(zhì)不斷提升的“那根杠桿”,只有掌握科學客觀的評價法,才能做出與原研制劑內(nèi)在品質(zhì)無限趨近的高品質(zhì)仿制藥來,這將充分體現(xiàn)“標準就是生產(chǎn)力”的精神。
1.3.3. 第三枚煙霧彈 —— 潛在基因毒性雜質(zhì)
確實發(fā)生過類似事件,但絕對是“極小概率”。我國擷取后營造出的學術(shù)氛圍就猶如發(fā)現(xiàn)了一大“寶藏”,提高至“報告限以上雜質(zhì)就應考慮,甚至潛在雜質(zhì)也要考慮”;而“一旦潛在、就無窮無盡了”。近三年,針對該類雜質(zhì)開展了轟轟烈烈的研究,花費巨資購買了大量進口高精尖檢測設(shè)備,而最終樣品檢測結(jié)果很多都是“未檢出”。
其實,只要觀測仿制原料藥的“起始物、副產(chǎn)物、試劑、配位體、催化劑”等這些物質(zhì)是否具備文獻報道的“基因毒性雜質(zhì)官能團結(jié)構(gòu)式”,并針對規(guī)?;a(chǎn)的仿制原料藥三批樣品中檢出的鑒定限(0.10%)以上特有雜質(zhì)(即原研制劑中不存在的)是否具備這些結(jié)構(gòu)式,如具備再進行相應研究便是,切忌“大驚小怪”、猶如“驚弓之鳥”。
現(xiàn)今,隨著科學發(fā)展人們認知到:連藥物自身都會給人體帶來致癌毒性。所以,強烈建議我國藥品審評中心(CDE)的審判員和藥物研發(fā)者均無需過于謹小慎微、患得患失。
A為烷烴基、芳香基或H;X為鹵素,包括F、Cl、Br、I;EGW為吸電子取代基,如氰基、羰基或酯基等
圖1 具備以上結(jié)構(gòu)單元的雜質(zhì)、建議進行基因毒性雜質(zhì)的分析和說明
1.3.4. “其他煙霧彈”
今后一定還會有其他“煙霧彈”發(fā)射過來,如近期興起的“金屬雜質(zhì)研究”等。
1.3.5 無獨有偶
1.3.6. 應對策略
首先我們應理解這種行為無可厚非,這是由本行業(yè)的特殊性所決定的(“N高” —— 高投入、高利潤、高附加值、高端制造業(yè))。我們作為發(fā)展中國家,在仿制過程中,要具備“公開的就不是高科技、看不到的才是高科技”之辯證唯物觀點。具體建議如下:
(1) 針對進口質(zhì)量標準 相關(guān)藥檢機構(gòu)在進行復核時,應要求外企提供詳盡的檢測法驗證資料,即應著重審閱質(zhì)量標準中的各試驗參數(shù)是如何建立的、關(guān)注其邏輯推導過程,是經(jīng)怎樣的研究內(nèi)容與試驗結(jié)果確定的,這才是審核重點與核心;如未盡詳細,應要求對方持續(xù)提供。如溶出度試驗,為何申報中制訂了100rpm高轉(zhuǎn)速和該溶出介質(zhì)?是否研究過50和75轉(zhuǎn)溶出行為以及其他介質(zhì)的溶出情況后綜合考慮確定?是否有故意放寬、讓自我產(chǎn)品永遠合格的嫌疑。又比如有關(guān)物質(zhì),為何訂入這些多個雜質(zhì)和這么低的限度,制訂的依據(jù)是否充分等等。
(2) 針對公開的各國藥典與文獻資料 切忌照搬照抄、盲目迷信。CDE早在2003年就已提出“仿產(chǎn)品不是仿標準”的指導思想,就是希冀眾人在具體研制時能獨立思考、冷靜分析。遺憾的是;很多同仁認為該宗旨中的“標準”僅是指國內(nèi)質(zhì)量標準、不包括國外標準/文獻,導致被這些標準迷惑、誤入歧途。本人從事藥物分析工作17年,深感:發(fā)達國家的分析檢測水平很一般、有時甚至拙劣,他們強在藥劑、尤工業(yè)藥劑學上。
(3) 總之,無論如何都應獲取至少三批原研制劑,深度剖析其關(guān)鍵質(zhì)量特性參數(shù)后再來指引自我仿制藥的開發(fā)和制訂質(zhì)量標準等事宜,這才是研發(fā)的根本出發(fā)點,也唯有如此才能做到“知己知彼、百戰(zhàn)不殆”。(作者:謝沐風)
Copyright ? 2008-2017 南京華威醫(yī)藥科技集團有限公司 All Rights Reserved. 蘇ICP備11035618號-1號